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Primeiro antibiótico da história

A coalhada de soja embolorada parece ter sido o primeiro antibiótico natural, utilizado pelos chineses por volta de 500 a.C. para tratar furúnculos e outras infecções semelhantes. Quase tão antigo, e presente em várias civilizações, é o uso de pão embolorado e teias de aranha em ferimentos infectados.
Embora os médicos tenham procurado nos 2 mil anos seguintes uma espécie de medicamento que combatesse a infecção por bactérias, nenhum pesquisador pensou em investigar cientificamente o folclore medicinal em relação aos bolores. O primeiro antibiótico moderno, a penicilina, foi uma descoberta casual do bacteriologista escocês Alexander Fleming, em 1928. Fleming havia sido um oficial médico nos hospitais militares da Inglaterra durante a Primeira Guerra Mundial. Notando a séria necessidade de um agente bactericida para tratar dos ferimentos infectados, após a guerra retornou ao St. Mary’s Hospital, em Londres, para pesquisar sobre o problema. Em 1928, enquanto estudava o Staphylococcus aureus, uma bactéria responsável pelos abscessos e várias outras infecções, Fleming entrou de férias por alguns dias, deixando os seus recipientes de vidro com cultura sem supervisão. Ao retornar, notou que a tampa de um dos recipientes tinha escorregado e que a cultura tinha sido contaminada com o mofo da atmosfera.
Fleming estava quase a deitar fora a cultura quando a curiosidade o fez examiná-la. Na área onde o bolor estava a crescer, as células do Staphylococcus tinham morrido. Ele imediatamente percebeu o significado dessa descoberta e verificou que o bolor, uma espécie do fungo Penicillium, estava a segregar uma substância que destruía as bactérias. Embora ele não tenha conseguido isolar a substância o que foi feito dez anos depois por Ernst B. Chain e Howard W. Florey, em Inglaterra -, ele chamou-a de penicilina. Muitos cientistas estavam cépticos quanto ao potencial do bolor que havia aparecido por acaso na lâmina de Fleming. Não se mostravam dispostos a experimentar nos seus pacientes um bolor comum. Outros problemas resultaram da fragilidade do bolor: ele era fraco, impuro e facilmente destrutível pelas mudanças climáticas e acídicas. Eram necessárias grandes quantidades para obter uma concentração de penicilina suficiente para um único paciente, e Fleming não tinha verbas suficientes.
Com a Segunda Guerra Mundial houve uma necessidade de anti-sépticos para combater as infecções das tropas feridas. O Dr. Howard Walter Florey, professor de patologia em Oxford, tinha ouvido falar sobre o bolor de Fleming e levou a pesquisa adiante. Com uma equipa de 20 cientistas e técnicos, Florey cultivou novamente o bolor de Fleming. Durante meses, a equipa manteve enormes tonéis de um caldo embolorado e malcheiroso, tentando extrair o ingrediente principal. O Dr. Ernst Boris Chain conseguiu extrair da solução um pó marrom, que destruiu instantaneamente algumas bactérias; na verdade, o extracto continha apenas cerca de 5% de penicilina na sua forma química pura. Os cientistas testaram a substância em 80 diferentes micróbios; descobriram que os fluidos do sangue não eram hostis à substância e que os glóbulos brancos não eram danificados nem se tornavam inactivos. Prepararam um sal de penicilina (contendo sais de sódio e cálcio), que era mais estável do que o bolor, e foram bem-sucedidos na cura de ratos que receberam injecções de doses fatais de Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, e outras bactérias. As suas descobertas formaram a base para o tratamento com penicilina que se pratica até aos nossos dias.
Em 1940, a penicilina foi utilizada, em Inglaterra, no primeiro paciente humano, um polícia com um quadro avançado de infecção sanguínea. Durante cinco dias os médicos administraram a droga a cada duas ou três horas (a penicilina sai rapidamente do corpo pela urina e, por isso, deve ser reposta em intervalos frequentes e regulares). O polícia tinha recuperado significativamente quando o suprimento de penicilina se esgotou e as injecções foram suspensas. A infecção alastrou-se e acabou por vencê-lo. Os cientistas britânicos ainda não tinham conseguido produzir penicilina em quantidade suficiente para salvar uma vida. Num segundo caso, no entanto, um jovem, que também sofria com uma infecção sanguínea, recebeu penicilina suficiente para se recuperar.

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Como surgiu a Penicilina

A cena se passa em 1928, no hospital Saint Mary’s, em Londres, no bagunçado laboratório do especialista em bacteriologia Alexander Fleming, um simpático senhor escocês de cabelos brancos, olhos azuis, com jeitão de professor Pardal. Durante dias, ele observava uma colônia de Staphylococcus aureus, o temido bacilo que causa infecção generalizada. Numa certa manhã, ao chegar, percebeu que havia deixado a porta do laboratório aberta e, por isso, uma de suas placas de cultivo de micróbios apresentava manchas de bolor esverdeado. O fungo provavelmente entrara pelo corredor, proveniente do andar de baixo (onde funcionava justamente o laboratório de bolores). Fleming tinha esquecido de colocar a bandeja com a cultura do bacilo na incubadora, como de costume – cansado e doido para sair de férias, o professor até pensou em deixar tudo ali mesmo na bancada, onde os bacilos poderiam crescer mais rápido.

Em vez de se chatear com o incidente da pesquisa embolorada, Fleming resolveu tirar proveito dele e observar o que tinha acontecido ali. Percebeu que o fungo Penicillium notatum havia matado as bactérias. A partir dele, extraiu a penicilina. Mas, afinal, o que havia de tão revolucionário nessa substância? Simples: como a penicilina é um bactericida que não é tóxico para o ser humano, pode ser usada para combater infecções sem enfraquecer as defesas do organismo. “Não inventei a penicilina”, dizia Fleming. “A natureza é que a fez. Eu só a descobri por acaso.”

Fleming, aliás, era o rei do acaso. Anos antes, em 1922, ele estudava a proliferação de micróbios em colônias cultivadas a partir de secreções nasais e, sem querer, por estar resfriado, deixou cair uma lágrima sobre a placa. No dia seguinte, notou que o local onde a lágrima havia caído estava isento de micróbios. Foi então que ele descobriu que tecidos e secreções do corpo humano possuem uma substância – a lisoenzima – que tem a capacidade de dissolver certas bactérias.

Depois da descoberta da penicilina, Fleming ficou paranóico atrás de fungos, chegando a virar motivo de piada. Para dar continuidade a sua pesquisa, comprava qualquer objeto mofado que via pela frente, até mesmo galochas e tecido velho de guarda-chuvas, e vivia revirando a casa de amigos atrás de um ou outro bolorzinho. Fleming investia o tempo todo em estudos e aplicações do remédio em tecidos infeccionados, lavando os ferimentos na pele com a droga ou aplicando-a em olhos infectados. Suas pesquisas, entretanto, ainda estavam longe de considerar a penicilina administrada em comprimidos ou diretamente na veia do paciente – esta sim viria a ser uma grande revolução na medicina. Na época de Fleming, os médicos eram um tanto resistentes a substâncias que pudessem ser injetadas na veia para afastar infecções.

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Penicilinas

Primeira classe de antibióticos a ser descoberta e a ser usada com sucesso. É exemplificada por: penicilinaG (benzilpenicilina), penicilina V, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, carbenicilina.

::Qual seu mecanismo de ação?
Estes antibióticos possuem um anel B-lactâmico (anel ativo) em sua estrutura química, que interfere coma síntese do peptidioglicano da parede celular bacteriana. Após a sua fixação em sítios de ligação na bactéria, os antibióticos B-lactâmicos inibem a enzima de transpeptidação que forma ligações cruzadasdas cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço do peptidioglicano.O evento bactericida final consiste na ativação do sistema autolítico na parede celular, levando à lise dabactéria e posterior morte.
::Quais os efeitos indesejados?
As penicilinas são relativamente desprovidas de efeitos tóxicos diretos. Os efeitos adversos consistem em reações de hipersensibilidade, causadas pelos produtos de degradação da penicilina, que se combinamcom a proteína do hospedeiro, tornando-se antigênicos. É comum a ocorrência de erupções cutâneas e febre; muito raramente foram relatados alguns casos de choque anafilático agudo. A sua introdução porinjeção no organismo é conhecida por ser dolorosa. Também podem alterar a microbiota bacteriana no intestino, principalmente as de amplo espectro quando administradas por via oral. Este efeito pode estar associado a distúrbios gastrointestinais e, emalguns casos, a superinfecção por microorganismos não sensíveis à penicilina. Altas doses de penicilinapodem ocasionar neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.
::Quais as interações possíveis de ocorrer com as penicilinas?
anticoncepcionais orais: possível diminuição do efeito contraceptivo. Deve ser administrado com precaução. Seria conveniente utilizar método contraceptivo alternativo.
anticoagulantes orais: redução do efeito do anticoagulante, pois ocorre um aumento da metabolizaçãodos mesmos.
beta-bloqueadores: há risco de taquicardia, já que ocorre redução da absorção gastrintestinal destes medicamentos. Deve ser administrado com precaução.
antiinflamatórios não-esteroidais (AINE): ocorre possível aumento dos efeitos tóxicos de ambos osfármacos pelo mecanismo de competição por sítios de união em proteínas plasmáticas.
Recomenda-sea observação do paciente após a administração com cautela.antibióticos macrolídeos: essa interação produz um antagonismo do efeito bactericida das penicilinaspela ação bacteriostática dos macrolídeos. É recomendado administrar a penicilina algumas horas antesda administração do antibiótico macrolídeo.

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Sulfonamidas

As sulfonamidas constituem um dos grupos mais utilizados, em razão do baixo custo e da relativaeficácia em algumas doenças bacterianas comuns. São análogos estruturais do ácido p-aminobenzóico(PABA) e apresentam ação bacteriostática. Possuem espectro de ação contra bactérias gram-positivase negativas e alguns protozoários. Dentre os exemplos de sulfonamidas destacam-se a sulfadiazina,sulfadimidina, sulfametopirazina e sulfametoxazol.
::Qual seu mecanismo de ação?
Os microorganismos sensíveis exigem a presença de PABA extracelular para a síntese de ácido fólico. As sulfonamidas podem entrar no lugar do PABA, competindo pela enzima diidropteroato sintetase e formando análogos não funcionais do ácido fólico. Em conseqüência, não ocorre crescimento dos microorganismos.
::Quais os efeitos indesejados?
Apresenta como efeitos indesejáveis náuseas, vômitos, cefaléia e depressão mental. Os efeitos adversosgraves que exigem interrupção do tratamento são hepatite, reações de hipersensibilidade, depressão damedula óssea e cristalúria.
::Quais as interações possíveis de ocorrer com as sulfonamidas?
etanol: pode ocorrer aumento da toxicidade do álcool.
difenil-hidantoína: a associação pode provocar aumento das concentrações séricas de difenilhidantoína, há risco de intoxicação.
hipoglicemiantes orais: risco de hipoglicemia, as sulfoniluréias apresentam estrutura semelhante a alguns antibióticos e pode ter efeito hipoglicemiante.
ácido retinóico: potencializam o efeito de fotossensibilização por atuar em sinergia.salicilatos: aumentam a toxicidade das sulfas, deslocam o fármaco de seu sítio de ligação nas proteínasplasmáticas.

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Cefalosporinas

A primeira cefalosporina foi descoberta em 1954, a partir do fungo Cephalosporium acremonium. Sãoclassificadas de acordo com sua ordem cronológica de produção, ou seja, em primeira, segunda, terceirae quarta gerações e também com base no espectro de atividade contra bacilos gram-negativos, que vaiaumentando da primeira para a quarta geração.

Cefalosporinas de 1ª geração possuem boa atividade sobre cocos gram-positivos, já os enterococosapresentam resistência. Sua atividade sobre os bacilos gram-negativos está restrita a Escherichia coli,Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae.
Cefalosporinas de 2ª geração podem ser subdivididas em dois tipos:cefuroxima: é ativa sobre Haemophilus influenzae. Apresenta atividade sobre cocos gram-positivossemelhantes às de 1ª geração.cefamicina: age sobre bactérias gram-negativas e apresenta menor atividade sobre os gram-positivos.Porém, a característica mais relevante é a superior atividade contra microorganismos anaeróbios,principalmente bacteróides.
Cefalosporinas de 3ª geração possuem atividade acentuada sobre bacilos aeróbios gram-negativos.Poucas cefalosporinas dessa geração são ativas contra Pseudomonas aeruginosa. Os medicamentosdessa classe são drogas importantes no tratamento da meningite bacteriana, e também são úteis notratamento de infecções graves como pneumonia hospitalar por bacilos gram-negativos aeróbios.
Cefalosporinas de 4ª geração reúnem as vantagens da 1ª e 3ª geração e apresentam boa atividadetanto sobre microorganismos gram-positivos quanto negativos. Todas as cefalosporinas são estáveisna presença da lactamase e possuem uma atividade contra bacilos gram-negativos aeróbios superioràquela das aminopenicilinas.
Classificação das cefalosporinas e alguns exemplos:
Primeira geração: cefadroxila, cefalexina, cefalotina, cefazolina
Segunda geração: cefaclor, cefuroxima, cefoxitina
Terceira geração: ceftriaxona, ceftazidima
Quarta geração: cefepima, cefpiroma

::Qual seu mecanismo de ação?
O mecanismo de ação dessa classe de medicamentos é o mesmo que o das penicilinas e dascefalosporinas,que além de estimularem a produção de autolisinas bacterianas, interferem nasíntese da parede celular de peptideoglicano via inibição de enzimas envolvidas no processo detranspeptidação.
::Quais os efeitos indesejados?
Os efeitos adversos que podem ser observados com o uso de medicamentos pertencentes à classe dascefalosporinas são: reações de hipersensibilidade semelhantes àquelas que ocorrem com a penicilinacomo rash cutâneo, urticária (rara), prurido, anafilaxia (rara), eosinofilia, trombocitose, confusãomental, convulsões (geralmente com doses altas em pacientes com insuficiência renal), alteraçõesdiscretas das provas de função hepática e diarréia.
::Quais as interações possíveis de ocorrer com as cefalosporinas?
alimentos: retardam um pouco a absorção da cefalosporina, por isso deve-se dar preferência pela administração longe das refeições.
probenicida: pode aumentar a meia-vida das cefalosporinas, bloqueando a secreção tubular destas drogas.
aminoglicosídeos: potenciação da nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos, ocorrendo efeito tóxicoaditivo. Portanto, deve-se evitar a administração conjunta.
diuréticos: potenciação da nefrotoxicidade. Acredita-se que a ação tóxica ocorra em razão de umaumento da concentração de renina ou de cefalosporina no interior das células renais.
Recomenda-seevitar a administração conjunta. Se isto não for possível, deve-se dar preferência às cefalosporinasmenos nefrotóxicas.anticoagulantes orais: risco de hemorragia por potenciação do efeito anticoagulante. O pacientedeve ser monitorado e, se necessário, o médico deve reajustar a dose do anticoagulante oral.

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Quinolonas

As quinolonas incluem os agentes de amplo espectro ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina e pefloxacina, bem como os fármacos de menor espectro utilizados nas infecções do trato urinário, a cinoxacina e o ácido nalidíxico. Tem excelente distribuição nos vários tecidos e fluidos corporais. São excretadas pelo fígado e em pacientes com insuficiência renal ocorre aumento da meia-vida.São indicadas para o tratamento das infecções por bacilos aeróbicos gram-negativos incluindo Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, espécies de Enterobacter, espécies de Salmonella e Shigella, Campylobacter e Pseudomonas aeruginosa, porém as outras pseudomonas são resistentes às quinolonas.Apresentam efeito prolongado e meias-vidas relativamente longas, permitindo intervalos de dose de 12 horas, o que favorece a adesão ao tratamento.

::Qual seu mecanismo de ação?

Elas inibem a topoisomerase II, uma DNA-girase, impedindo o enrolamento das fitas de DNA para formar a dupla-hélice da bactéria. Com a inibição da duplicação e da transcrição do DNA não há síntese protéica. Portanto, têm efeito bactericida.

::Quais os efeitos indesejados?
As quinolonas podem causar náusea e desconforto abdominal. Também foram descritos danos àcartilagem articular em crianças com a utilização de fluorquinolona. É contra-indicada em pacientes jovens em crescimento e gestantes.

::Quais as interações possíveis de ocorrer com as quinolonas?
Alimentos: presentes no trato gastrointestinal, retardam a absorção das quinolonas.cloranfenicol: ocorre reação de antagonismo quando associados, deve-se evitar a administraçãoconjunta.glimepirida: com norfloxacina, por um mecanismo ainda desconhecido, faz com que o paciente possaapresentar o risco de uma crise hipoglicêmica.antiácidos: quando administrados concomitantemente, provocam diminuição do efeito terapêutico daquinolona, pois provocam redução da absorção gastrointestinal. Devem ser administrados respeitandoseo intervalo de 2 a 3 horas entre um fármaco e outro.hidantoínas: com levofloxacino ocorre possível redução da eficácia anticonvulsivante. Devem seradministrados com precaução e monitorar a concentração das hidantoínas.

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Um poucos sobre Antibioticos

::Quem descobriu o primeiro Antibiótico?

Alexander Fleming descobriu, em 1928, um fungo(Penicillium notatum) produtor de uma substância difusívelanti-estafilocócica, à qual chamou Penicilina

::De onde vêm os Antibióticos?

Os Antibióticos eram extraídos, em tempos, de bolores efungos. Hoje, podem ser obtidos directamente por síntesequímica.

::O que são Antibióticos?

São substâncias com capacidade de matar bactérias(bactericida) ou inibir o crescimento das mesmas(bacteriostático).Os Antibióticos são uns dos medicamentos conhecidosmais potentes e importantes. Quando são usadosadequadamente, podem salvar vidas, mas, quando são usados de formainadequada, podem ser prejudiciais.São utilizados como recurso profilático (preventivo) em cirurgias, por exemplo ou terapêutico.Estes medicamentos são específicos para bactérias, por isso, não devem serusados para tratar infecções virais.

::Bactérias ou virus?
Para saber se uma infecção é bacteriana ou viral, deve perguntar ao seu médico.

::Automedicação: sim ou não?

Nunca se deve automedicar nem sugerir a toma de Antibióticos! A selecção deum Antibiótico é unicamente da responsabilidade do médico e deve basear-seno quadro clínico e em exames laboratoriais.

::Como tomar um Antibiótico?

Quando não se segue o horário de toma do Antibiótico ou não se conclui otratamento (por exemplo, tomando apenas 6 dos 16 comprimidos), oAntibiótico não é eficaz. A toma da dose à hora programada e no número dedias indicado é necessária para criar uma concentração suficiente deAntibiótico no sangue que cause dano às bactérias. Se assim não for, ocombate à infecção ficará, assim, por conta do sistema imunitário, que poderáou não conseguir debelar a infecção.

::O que é a resistência bacteriana?

Hoje em dia, há novos tipos de bactériasque se tornaram resistentes aosAntibióticos. Essas bactérias não podemser combatidas com Antibióticos comuns.Algumas dessas bactérias resistentespodem ser tratadas com medicamentosmais potentes, que, por vezes, têm de seradministrados através de uma veia(intravenosamente), num hospital. Outrasdessas bactérias são impossíveis de tratar.

::Como aparecem as bactérias resistentes?

Cada vez que se toma um Antibiótico, asbactérias susceptíveis ao Antibióticomorrem, mas as que são resistentessobrevivem e multiplicam-se.O uso inapropriado ou repetido deAntibióticos é a principal causa doaumento de número de bactériasresistentes

::Qual a estratégia mundial para diminuir a resistência aos Antibióticos?
A OMS (OrganizaçãoMundial de Saúde),para desacelerar oaparecimento e reduzira propagação dosmicrorganismos resistentes aosAntibióticos, apresenta um conjunto demedidas que visa: reduzir a morbilidade ea propagação da infecção; melhorar oacesso a Antibióticos apropriados;melhorar a utilização dos Antibióticos;fortalecer os sistemas de saúde e a suacapacidade de vigilância; dar cumprimentoaos regulamentos e à legislação efomentar o desenvolvimento de novosmedicamentos e vacinas apropriadas.

::Como são classificadas?
As inúmeras classes existentes atualmente são classificadas de acordo com sua potência, que depende
da concentração do fármaco que chega ao microorganismo, bem como a sensibilidade deste:
Bactericida: inativa e destrói os microorganismos. São exemplos de drogas bactericidas:
aminoglicosídeos, quinolonas, penicilinas, cefalosporinas.
Bacteriostática: controla o crescimento bacteriano ao inibir sua multiplicação. Portanto, apenas impedem
seu crescimento, não permitindo a evolução do estado infeccioso. A eliminação do microorganismo
depende da imunidade do paciente. São exemplos de drogas bacteriostáticas: sulfonamidas, trimetropim,
cloranfenicol, tetraciclinas, nitrofurantoína.
::Penicilinas
Primeira classe de antibióticos a ser descoberta e a ser usada com sucesso. É exemplificada por: penicilina
G (benzilpenicilina), penicilina V, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, carbenicilina.
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Antibiograma Teste de suscetibilidade

Um antibiograma é um ensaio que mede a susceptibilidade ou resistência de uma bactéria aos antibióticos através do espectro de sensibilidade identificados na placa de cultura.Ágar Müeller Hinton é um meio de cultura em placas recomendado para a realização de antibiograma (teste de sensibilidade), é rico proteínas e carboidratos que fornece o substrato ideal para o desenvolvimento e crescimento de cepas bacterianas de interesse clínico. É recomendado pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) e pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para o teste de sensibilidade/resistência a antibióticos de bactérias Gram positivas e Gram negativas, aeróbicas ou anaeróbicas facultativas, comumente encontradas em alimentos e espécimes clínicos. O teste é feito utilizando-se discos de difusão antibióticos depositados sobre a superfície do meio onde se inoculou, por espalhamento, uma amostra de uma cultura bacteriana previamente crescida em meio líquido.

Tendo como base a tabela de Teste de Susceptibilidade, podemos comparar os resultados e concluir a eficácia de cada antibiótico em inibir o crescimento das bactérias cultivadas. As bactérias demonstraram um alto grau de sensibilidade à todos os antibióticos utilizados.
Mas, por ordem, classificamos (através dos dados fornecidos), o Cloranfenicol como antibiótico com maior espectro de inibição e a Azitromicina de menor espectro.
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